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七种EG胚胎干细胞及其分化产生的成体干细胞生存的微环境
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广告招租，e-mail:yesize@hotmail.com LTR基因通过转座因子调控生物遗传基因组的活动表达，因与病毒基因组两端的LTR重复序列同类而命名[1~3]。待进化完善的LTR基因群及其转座因子群的自然选择——“固定与删除”，决定了生殖细胞分化链中细胞的分化，决定了成体干细胞分化产生第一种定向干细胞即“间质细胞”和第二种定向干细胞即“过渡放大细胞”（transit amplifying cell）。前者能自我增殖，一般不能继续分化；后者一般不能自我增殖，能继续分化。 外源性的间质细胞、成体干细胞组合形成干细胞生存的微环境——干细胞巢（stem cell niche），控制成体干细胞的更新与分化。2003年10月英国《自然》杂志报道Stowers 研究院李凌衡博士等发现了小鼠造血干细胞巢。笔者认为人体经络系统中的经穴、络穴就是干细胞巢，在冲脉循行线上应能发现相同相似的造血干细胞巢，希望中国科学家抓住机遇，积极地开展实验验证，力争取得重大发现。 一、待进化完善的LTR基因群调控的“末后层次基因组”的表达决定了生殖细胞的分化 根据原核细胞到真核细胞呈现的进化顺序，将LTR基因调控的基因组及其产物划分为三大层次：第一大层次依序为核糖体、DNA包装、细胞核骨架与核纤层以及细胞骨架，涉及核糖蛋白、组蛋白、非组蛋白与核纤层蛋白以及①微管、②微丝、③中等纤维与④微梁等相关基因组的表达；第二大层次依序为Hox基因等、DNA活化、RNA转录、RNA剪接加工与mRNA的翻译以及细胞周期、四类细胞通讯等相关基因组的表达；第三大层次依序为四种抑癌基因等、①核孔复合物、细胞色素和微体以及②热休克基因等、③磷酸酶等和④五大细胞质器等一系列基因组的表达。 物种的LTR基因自然地划分为完全不同的七个母群，分别在七种EG胚胎干细胞中恒常性活动表达[1]。已进化完备的LTR基因群在生殖细胞分化链中平等地表达；待进化完善的LTR基因群及其调控的转座因子群的差别存在与差异表达，决定了细胞间的分化状态。 成体干细胞及其定向干细胞中待进化完善的LTR基因，通过细胞融合通讯与病毒通讯等[2]，将最新的进化版本导入相应的生殖细胞分化链中；诸不同来源的待进化完善的LTR基因之间必须相互制约共生共存，决定了诸LTR基因在不同版本之间的自然选择，表现为—部分新进化产生的转座因子被“固定”，一部分新进化产生的转座因子被“删除”。 生殖细胞分化链表明处于相同进化阶段的LTR基因，彼此协同地进入自然选择状态，严格地按三大层次基因组的进化表达顺序展开。处于自然选择状态中的转座因子群仅仅对应于LTR基因群在自身所处进化阶段上调控的“末后层次基因组”的特征性表达，在该层次之前的转座因子群及其调控的基因组表达已经进化完善即始终固定不变。 以雄性生殖细胞分化链为例。B型精原细胞富含异染色质等，处于自然选择状态下的LTR基因群调控的“末后层次基因组”隶属于第三大层次，即B型精原细胞是以第三大层次中诸基因组的频繁表达为基本特征，以下类推。 中间型精原细胞是以第二大层次中第四类细胞通讯等相关基因组的频繁表达为基本特征，A4型、A3型与A2型精原细胞分别是以第三类、第二类与第一类细胞通讯等相关基因组的频繁表达为基本特征；A1型精原细胞是以细胞周期等相关基因组的频繁表达为基本特征。 As精原干细胞是以第二大层次中Hox基因等基因组的频繁表达为基本特征；Apr型是以DNA活化等相关基因组的频繁表达为基本特征；有胞质间桥相连的4个、8个与16个Aal型精原细胞分别对应于RNA转录、RNA剪接加工与mRNA的翻译等相关基因组的频繁表达。 原始生殖细胞分为七种EG胚胎干细胞，是以核糖体、DNA包装等相关基因组的频繁表达为基本特征；生精母细胞（gonocyte）则是以细胞核骨架、细胞核纤层以及细胞骨架中的①微管、②微丝、③中等纤维和④微梁等相关基因组的频繁表达为基本特征。 二、成体干细胞通过缓慢增殖分化与快速增殖分化两种分化方式产生两大类定向干细胞 成体干细胞与生殖细胞一样，存在待进化完善的LTR基因在不同版本间的自然选择，但是成体干细胞自身不能高效地进行自然选择。成体干细胞在组织中的居所称为干细胞巢，干细胞巢外部的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体等，与干细胞巢内部的成体干细胞相互作用，调控着成体干细胞的增殖分化，决定了成体干细胞中待进化完善的LTR基因在不同版本之间的自然选择。 成体干细胞在间质细胞等产生的外部信号调控下，对LTR基因——调控的“末后层次基因组”隶属于第一大层次与第二大层次——进行自然选择，缓慢地增殖分化产生第一种定向干细胞。第一种定向干细胞是一种可以呈不同分化状态的细胞即不是细胞分化链，生殖细胞分化链中的细胞只是一种分化状态。第一种定向干细胞根据待进化完善的LTR基因的进化等级，划分为Ⅰ级、Ⅱ级与Ⅲ级三个等级，即三个等级的待进化完善的LTR基因呈相对独立的分离状态，生殖细胞分化链中三个等级的待进化完善的LTR基因是不分离的。 第一种定向干细胞一般不能分化产生四级分化细胞，通常不参与组织的构建，作为“间质细胞”，分布在其他种类成体干细胞的周围即构成干细胞巢。干细胞巢一般是由多种间质细胞混合杂居组合而成，形成成体干细胞生存的微环境。 细胞动力学方面的研究表明，成体干细胞通常分裂较慢，组织中快速分裂的是“过渡放大细胞”。当成体干细胞进入分化程序前，首先要经过一个短暂的增殖期，快速分化产生过渡放大细胞——笔者称为第二类定向干细胞，后者是界于成体干细胞和四级分化细胞之间的过渡细胞，经若干次分裂后产生四级分化细胞。 干细胞巢中往往存在数种成体干细胞，绝对多数的一种成体干细胞分化产生过渡放大细胞，其他种类的成体干细胞则保持自我增殖状态。其实质是成体干细胞——经历上文第一阶段的自然选择——在周围其他种类成体干细胞产生的外部信号调控下，进一步地对LTR基因——调控的“末后层次基因组”隶属于第三大层次——进行自然选择，快速地增殖分化产生过渡放大细胞——笔者称为第二种定向干细胞。同理，这里的其他种类成体干细胞存在着相应进化阶段的LTR基因，在自身的干细胞巢中分化产生过渡放大细胞。 三、LTR基因的进化表现为干细胞对高等级微生命体、低等级微生命体的自然选择 “微生命体”是动植物待进化完善的LTR基因进化的基本载体，动物的微生命体是由八个Ⅰ~Ⅱ~Ⅲ·LTR基因链调控的特定层次基因组的表达产物等构成，有高等级与低等级之分[1][5~6]。高等级微生命体拥有待进化完善的LTR基因，始终具有潜在的全能性，存在于两类定向干细胞、成体干细胞和七种生殖细胞分化链中。低等级微生命体存在于四级分化细胞中，拥有不包含待进化完善的LTR基因的转座因子群，后者调控第三大层次内①②③④四大层次中基因组的表达，决定了四级分化细胞间的分化状态[4~6]。 自然选择的对象就是微生命体。不同种类的微生命体拥有不同种类的待进化完善的LTR基因及其转座因子群，并且已经进化完备的八个Ⅰ~Ⅱ~Ⅲ·LTR基因链完全不同；同一种类的微生命体能够拥有不同版本的LTR基因及其转座因子群。高等级微生命体依序在Ⅰ级、Ⅱ级与Ⅲ级三个等级的两类定向干细胞中由自然地产生到自然地消失，依序完成1·LTR基因链中Ⅰ级、Ⅱ级与Ⅲ级LTR基因的进化，直至在成体干细胞中、生殖细胞分化链中自然地消失，即1·LTR基因链不再以“微生命体”形式（8+1·LTR基因链）存在[6]。 高等级微生命体对低等级微生命体的自然选择[4]，即是成体干细胞内进行的第二阶段LTR基因的自然选择：待进化完善的LTR基因进化至调控第三大层次基因组时，细胞内严格依①②③④进化顺序产生众多的转座因子及其相应的低等级微生命体，转座因子直接地调控第三大层次内相应基因组的表达；高等级微生命体内待进化完善的LTR基因（为母）经不断演化，能够产生其中的一些转座因子（为子）——即在自然选择中被固定下来，与前者“生存竞争”同一进化位置的其余转座因子及其相 应的低等级微生命体则在自然选择中被淘汰删除。当高等级微生命体（为母）——因1·LTR基因链中的LTR基因已经进化完善——在过渡放大细胞中自然消失时，相应的低等级微生命体（为子）随后自然地消失。 随着生殖细胞分化链、第一类与第二类定向干细胞的展开，细胞中微生命体的种类及其数量依序增多。因此，各型精原细胞先后出现的差别，又表现为各个进化阶段的LTR基因以不同的“微生命体”形式先后出现的差别：进化至较高层次的LTR基因能以相应的高等级微生命体形式出现在各级分化细胞中，经历自然选择的LTR基因一般以不变的高等级微生命体形式出现在次级分化细胞中。B型精原细胞对应于过渡放大细胞，低等级微生命体一般大量出现在B型精原细胞与过渡放大细胞中。 唯有第二类定向干细胞能够经突变转化成为癌细胞[6]。其实质是外源性高等级微生命体通过细胞融合通讯、凋亡小体等进入宿主定向干细胞中长期寄生——寄生者的8+1·LTR基因链必须侵入宿主定向干细胞中长期活动表达，并且其LTR基因调控的“末后层次基因组”为“细胞周期至四种抑癌基因等”五个层次基因组之一，有选择性地杀死宿主细胞的部分低等级微生命体，导致剩余的低等级微生命体群等不能有序地分布与分离，宿主定向干细胞不再能有序地产生四级分化细胞，保持未分化状态而获得自我增殖能力，转变成为癌细胞。 癌细胞的高增殖特征是正常的应激反应，恶性肿瘤中只有部分细胞——美国学者称为癌症干细胞——能够增殖形成新的肿瘤：内源性高等级微生命体群在细胞高增殖过程中常常能战胜外源性高等级微生命体群，灭活寄生者的8+1·LTR基因链的表达，使大部分细胞成为相对正常的定向干细胞，分化产生相对正常的四级分化细胞。 四 七种EG胚胎干细胞、成体干细胞及其分化产生的定向干细胞构成中医经络系统 《黄帝内经》中经脉、络脉的分类对应着成体干细胞及其两类定向干细胞的分类，经穴、络穴就是干细胞巢。注意，人们常常将由两类定向干细胞形成的富集点视为腧穴——笔者称为子经穴与子络穴，在《内经》、《难经》等所述的经穴、络穴——大部分是具有一定空间分布的腧穴群——外寻找到众多的离散分布的腧穴。线段状排列的子经穴、子络穴将点状分布的经穴、络穴有机地联系在一起，形成经脉和络脉。 经络系统具有简洁的静态不变性：干细胞巢稳定地分布在组织的特定位置上，不断地产生两类定向干细胞，后者形成的子经穴、子络穴相对稳定地分布在组织的一定位置上，参与组织的构建再生，即经脉、络脉在组织中的循行分布是稳定不变的。 经络系统具有复杂的动态可塑性：自然选择决定了成体干细胞及其第一类定向干细胞必须参与不同种类干细胞巢的构建，决定了干细胞巢必须汇集散布在各处的第一类定向干细胞、成体干细胞——可能产生不同版本的LTR基因，迁回干细胞巢中进一步地自然选择。 成体干细胞必须呈游离态分布在自身所辖的三个等级的四级分化细胞中，这是成体干细胞中所有LTR基因进化的基本原因。自然选择决定了这些游离态的成体干细胞必须迁回干细胞巢，统一地处理获得的遗传进化信息。 在生殖细胞分化链中三个等级的待进化完善的LTR基因是不分离的，与之相对应，成体干细胞在自身所辖的三个等级的四级分化细胞中，一般不能分化产生三个等级的两类定向干细胞，后者正常情况下不能呈游离态散布在三个等级的四级分化细胞中，在良性肿瘤、恶性肿瘤中分别出现突变了的第一类、第二类定向干细胞侵入所辖的四级分化细胞中。 引人注目的是，多家实验室报道了利用支持细胞即塞尔托利细胞和外加生长因子的培养技术，在体外成功地扩增了各种组织干细胞，包括造血干细胞、骨髓间充质干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞与肌肉干细胞等。 塞尔托利细胞与原始生殖细胞一起形成生精索，逐渐发育形成曲细精管。笔者认为：曲细精管的“基本结构单位”是严格依序排列的“七个片段”，一一对应于七种EG胚胎干细胞及其生殖细胞分化链，“七个片段”首尾衔接形成曲细精管；七个片段中的塞尔托利细胞群一一对应于七个层次的经脉、络脉 中成体干细胞群分化产生的第一类定向干细胞群，即后者混合杂居时以统一的细胞形态存在；塞尔托利细胞——以一对多的特殊方式——支持、营养生殖细胞分化链中的各级分化细胞，这与细胞内进行的“LTR基因的自然选择”对应吻合，暗示了塞尔托利细胞（雌性的卵泡细胞）是遗传物质信息传递的媒介者。 经络系统中成体干细胞及其第一类定向干细胞通过细胞融合和释放病毒、凋亡小体与纳米级高等级微生命体，将LTR基因的不同进化版本导入相应的塞尔托利细胞中，后者再传递给生殖细胞分化链的各级细胞中进行自然选择，最终遗传给子代的是最佳的进化信息。
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