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论ES胚胎干细胞产生与分化的基因表达机制
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广告招租，e-mail:yesize@hotmail.com 胚胎干细胞划分为ES细胞（Embryonic Stem Cell）与EG生殖细胞（Embryonic Germ Cell）两大种类，ES细胞是一种全能性细胞，分化产生七种EG生殖细胞，七种EG生殖细胞一一对应地分化产生七个层次四大基本组织中的各种成体干细胞[1]。 LTR基因通过转座因子调控生物遗传基因组的活动表达，因与病毒基因组两端的LTR序列同类而命名[1~4]。本文认为：LTR基因先一分为二、后合二为一的进化方式决定了雌雄两性的存在；雌性的卵母细胞是“全能性”ES细胞的前体细胞，雄性的精母细胞是“多能性”EG生殖细胞分化链末端的分化细胞，减数分裂的实质是对称的四大基本组织LTR基因群活动表达的“分离” [2]。笔者希望中国科学家积极地开展实验验证，力争取得重大发现。 一、待进化完善的LTR基因先一分为二、后合二为一的进化方式决定了雌雄两性的存在 根据原核细胞到真核细胞呈现的进化表达顺序，将LTR基因调控的基因组及其产物划分为三大层次：第一大层次依序为核糖体、DNA包装、细胞核骨架与核纤层以及细胞骨架，涉及核糖蛋白、组蛋白、非组蛋白与核纤层蛋白以及①微管、②微丝、③中等纤维与④微梁等相关基因组的表达；第二大层次依序为Hox基因等、DNA活化、RNA转录、RNA剪接加工与mRNA的翻译以及细胞周期、四类细胞通讯等相关基因组的表达；第三大层次依序为四种抑癌基因等——与后面四个层次存在一一对应关系、①核孔复合物、细胞色素和微体以及②热休克基因等、③磷酸酶等和④五大细胞质器等一系列基因组的表达。 LTR基因通过转座因子调控五大细胞质器中酶基因等基因组的表达，用中医五行系统表示其先后表达的进化顺序为：①土·内质网→②金·高尔基复合体的扁平囊泡→③木·高尔基复合体的大囊泡→④火·线粒体→⑤水·溶酶体→⑥土·内质网。“土”存在两种不同的表达进化顺序：①土对应于雄激素受体，主要决定雄性性征；⑥土对应于孕激素受体，主要决定雌性性征。雄性主要地承担了LTR基因在“①土”阶段的进化，雌性次要地承担了该阶段的进化，通过两性生殖直接地获得雄性在“①土”阶段的进化成果[4]。 “微生命体”是动植物LTR基因进化的基本载体，动物的微生命体是由已经进化完备的八个Ⅰ~Ⅱ~Ⅲ·LTR基因链调控的特定层次基因组的表达产物等构成，有高等级与低等级之分[1~2][6~7]。高等级微生命体拥有待进化完善的LTR基因，始终具有潜在的全能性，存在于两类定向干细胞、成体干细胞和七种生殖细胞分化链中[2]。低等级微生命体存在于四级分化细胞中，拥有不包含待进化完善的LTR基因的转座因子群，后者调控第三大层次内①②③④四大层次中基因组的表达，决定了组织中四级分化细胞间的分化状态[6~7]。 雄性在“①土”阶段的进化与第三大层次内①②③④四大层次中的其余层次一样，存在着对“低等级微生命体”的自然选择。雌性通过两性生殖虽然获得相应的LTR基因版本以及“①土”层次的转座因子群，但后者一般不是以“低等级微生命体”方式存在。 以人类为例，雄性拥有X和Y两个性染色体，雌性拥有两个X性染色体，表明转座因子群调控的“①土”基因组在Y染色体上。雄性细胞中转座因子群与其调控的“①土”基因组一般以“RNA形式”存在于“低等级微生命体”中，表现为相应蛋白质等高强度的活动表达。 雌性虽然不存在“①土”基因组，但是同样存在相应蛋白质等低强度的活动表达。X染色体与Y染色体的“同源配对”，正是因为X染色体以“重叠基因”等间接方式产生Y染色体上“①土”基因组的蛋白质等，但一般不存在相应的DNA链和RNA链。因此，“低等级微生命体”的存在与否，表明了雌雄两性LTR基因在“①土”进化阶段上的贡献大小。 为什么雌雄两性的区别是在“①土”阶段？两性组织器官的差异， 特别是高等动植物生殖器官的明显差异，表明两性的差异是在第三大层次内①②③④四大层次中即四级分化细胞中。高等级与低等级微生命体的划分与病毒通讯[1~4],进一步地确定了两性的进化差异只能在第三大层次内第④层次中。 反之,病毒的流行——病毒基因组也表明应该存在相应的低等级微生命体——必将模糊直至消除两性之间的界限,只能存在单性即雌性，即两性的差异不可能长期稳定地存在，这就排除了第三大层次内①②③三大层次。反过来说，正因为两性的存在，LTR基因进化至调控五大细胞质器等相关基因组时，不再能产生任何一种病毒。 第三大层次中存在三个中医五行系统[3~4]。热休克基因等的表达进化顺序为：①水→②火→③木→④金→⑤土。表达运行时相生序列（ ◎表示前者的表达能够激活后者并一起表达）为：①水◎③木◎②火◎⑤土◎④金◎①水。相克序列（ ～表示前者的表达能够灭活后者的表达）为： ①水～②火～④金～③木～⑤土～①水。相生相克的综合表达运行模式是中医上熟知的“外圆内五角星”，五角星中心为该层次1+5中的1[4]。 磷酸酶等的表达进化顺序为：①水→②火→③木→④金→⑤土。表达运行时相生序列为：④金◎①水、③木◎②火和⑤土◎④金（文献[3]中系笔误）。相克序列为：①水～②火～④金～③木～⑤土～①水。相生相克的综合表达运行模式是“东西南北中”分布的中医五行。 五大细胞质器的表达进化顺序为：①土→②金→③木→④火→⑤水→⑥土。表达运行时相生序列为：①土◎②金、①土◎③木、①土◎④火、①土◎⑤水、①土◎⑥土、②金◎⑤水和③木◎④火。相克序列为：⑤水～④火～②金～③木～⑥土～⑤水。相生相克的综合表达运行模式也是熟知的“东西南北中”分布的中医五行。 上述三个有着微妙差异的五行系统中，唯有五大细胞质器中的“①土” 在先天性进化产生、后天性表达运行模式中能够自我维持独立性和稳定性，藉此两性组织器官保持相对独立性和相对稳定的差异，确定了“①土”阶段是两性LTR基因进化的唯一区别。 二、雌性七种EG生殖细胞依序循环进化为产生卵子的ES细胞即全能性ES细胞 细胞分化的实质是细胞质、细胞核质中LTR基因群的差别存在与差异表达[1]。物种的LTR基因自然地划分为完全不同的七个母群，分别在七种EG生殖细胞中恒常性活动表达；七种EG生殖细胞中均含有七个LTR基因母群，但“寄生的”六个LTR基因母群整体上呈休眠静止态，以“类朊病毒颗粒”、转座子等形态寄生，共同遗传给子代，即七种EG生殖细胞均具有潜在的生殖功能。 七种EG生殖细胞历经“LTR基因的自然选择”分化产生七种生殖细胞分化链：雄性的分化细胞层次清晰且多[2]；笔者认为雌性的分化细胞有五个层次，依序对应于①核糖体和DNA包装、②细胞核骨架至细胞骨架、③Hox基因至mRNA的翻译、④细胞周期和四类细胞通讯以及⑤第三大层次中的基因组。 雄性生殖细胞分化链末端的B型精原细胞，经过数次分裂后，体积增大，产生初级精母细胞。B型精原细胞继续进行LTR基因的自然选择，个体到达性成熟期，被“固定”的低等级微生命体大量地出现，所以细胞体积增大，成为初级精母细胞，但细胞的分化状态并没有发生变化，最重要的是依然保持“种”的特性即是七种中的一种。 雌性生殖细胞分化链末端的卵原细胞，依然保持“种”的特性，但初级卵母细胞与精母细胞存在本质的区别。笔者认为，卵原细胞转化成为初级卵母细胞，后者实质上是ES细胞，即“寄生的”六个LTR基因母群从休眠静止态突变成为恒常性的活动表达态；个体到达性成熟期，低等级微生命体大量地出现，初级卵母细胞进入生长期。 已经进化完备的LTR基因不再以“微生命体”方式存在，事实上，“微生命体”的存在与否可以“视为”进入“进化完备态”的标志。确定雄性性征的低等级微生命体群的存在——相应的“①土”基因组高强度活动表达，决定了 精母细胞一般不能逾越“种”的进化，而卵母细胞在进入“种”的“进化完备态”后自然地向ES细胞转化。 七种精母细胞均能发育成熟，经减数分裂产生精子。七种卵母细胞中只有一种能够发育成熟，成为全能性ES细胞，经减数分裂产生卵子。其余六种卵母细胞均不能发育成熟，转化产生的ES细胞没有全能性，所在的卵泡退化为闭锁卵泡而自然地凋亡。 具有生殖功能的卵母细胞（精母细胞）及其四大基本组织，与其他六种卵母细胞（精母细胞）及其四大基本组织相比较，在亲代与子代之间产生的遗传变异（即LTR基因群进化的差异）上，前者为最大，并且从大到小严格地按生殖功能循环递变的顺序排列[8]。 精母细胞内含一个LTR基因母群恒常性活动表达，减数分裂的实质是四大基本组织LTR基因群活动表达的“外分离”，产生四个遗传物质不同的精子：第一次分裂时，肌肉组织（为东）与神经组织（为西）为一组，结缔组织（为南）与上皮组织（为北）为一组，两组首先相互分离，随后左右对称的同类基本组织在同一细胞内彼此“内分离”而“界限”分明，因此必然出现同源染色体配对、联会互换和染色体数目的减半；第二次分裂时，肌肉组织与神经组织相互分离，结缔组织与上皮组织相互分离。 卵母细胞内含七个LTR基因母群恒常性活动表达，减数分裂的实质是同一细胞内对称的四大基本组织LTR基因群活动表达的彼此“内分离”而“界限”分明，产生一个全能性的卵子和三个不能自主生存的极体，可以认为与精母细胞减数分裂的区别就是产生三个极体。 第一极体反映了初级卵母细胞中部分LTR基因在相同的区域活动表达：隶属于肌肉与神经组织的为一组，隶属于结缔与上皮组织的为一组，两组交错在一起共同表达，次级卵母细胞中不存在这样的交错重叠区；第一极体分裂为两个极体，反映了左右对称的同类基本组织形成的平行重叠区进一步地消失，次级卵母细胞中不存在这样的平行重叠区。 第二极体反映了肌肉与神经组织中、结缔与上皮组织中的部分LTR基因，在一定的区域常常协同地表达，即不能相对独立地活动表达，卵子不存在这样的协同表达区。 因为低等级微生命体携带的转座因子群及其调控的基因组往往以DNA形式存在于同源染色体上，所以同源染色体互换、染色体数目的减半表明卵子与精子内不可能大量地存在低等级微生命体，减数分裂也表现为精母细胞、卵母细胞对低等级微生命体的选择性分类。 三 雌雄两性早期胚胎发育的差异揭示了物种的进化是多源多层次波浪式的向前推进 融入卵子的精子大多数与卵子属于同一种类，卵子受精前周围存在数量巨大的七个种类的精子，不仅仅是协助一个精子融入卵子，还将自身待进化完善的LTR基因群以“纳米级”高等级微生命体、病毒等方式传递给卵子，经卵子外层放射冠（卵泡细胞）等的主动性识别选择，一部分能够进入卵子，最大限度地保证了受精卵的全能性和先进性。 卵母细胞内低等级微生命体的存在是“有丝分裂”分化终端的表现，减数分裂过程中低等级微生命体大量地消失，因而卵子具有“潜在的”干细胞特性，但因染色体数目的减半而不能自我增殖。受精卵的染色体数目恢复正常，更重要的是恢复“自我增殖”的干细胞特性。 孤雌生殖时，卵子因染色体数目不变而直接地恢复干细胞特性：雌性第七种EG生殖细胞发育成为全能性ES细胞时，除两性生殖方式外，还可能具有孤雌生殖方式。 受精卵是物种全体LTR基因群活动表达的“极点”——笔者称为“现代ES细胞”。物极必反，循环往复。海胆、文昌鱼和两栖类等的受精卵经过卵裂形成囊胚，囊胚中的细胞同步“返还”成为“原始ES细胞”，后者中活动表达的LTR基因群是最先进化产生的。囊胚分化发育形成原肠胚，出现了细胞分化，个体的发育史开始重演物种的进化史，重演物种LTR基因群及其调控的染色体DNA等的进化发展史。 众所周知，哺乳类的囊胚不象文昌鱼、两栖类那样通过内陷形成原肠，囊胚的整个外壁用于形成一个大的胚外器官即滋养层，滋养层“侵蚀”母体子宫壁并与之建立联系。随后，包裹形成羊膜腔的表皮羊膜与“内细胞群 ”分离，内细胞团下面形成卵黄囊…… 爬行类、鸟类和哺乳类等的受精卵在卵裂等过程中分化产生一些成体干细胞，它们与后来出现的形成胎儿生殖器、乳腺等——表达性征的组织器官——的成体干细胞群是同一的，是“现代的”，隶属于第七种“现代EG生殖细胞”，形成囊胚外壁、羊膜与卵黄囊等等。物种由低等级向高等级进化，表现为干细胞等级链的延长[8]，后者决定了物种由水生到陆生、由卵生到胎生的自然转变。 美国威斯康辛大学的汤姆生(James Thomson)培养的“内细胞群”正是因为是“现代ES细胞” ——首先失去分化产生囊胚外壁的能力，所以能够长期地传代且保持未分化状态。 胚盘形成时，爬行类、鸟类和哺乳类等的“现代ES细胞”与海胆、文昌鱼和两栖类等一样，同步“返还”成为“原始ES细胞”，真正地开始重演物种的进化史。 LTR基因群的进化是先一分为二、后合二为一的，就是说两性外生殖器等的差异始终是“待进化完善的”，不是“已经进化完备的积累”。两性生殖器官等不是平行地进化，而是合二为一地进化，当到达某一点时——尤如地质学上的“金钉子”——才迅速地分道扬镳。 可以从另外一个角度来理解哺乳类为什么出现胎盘：理论上和实践上均显示胎儿的生殖器官经诱导可以相互转变，正是由于胎盘等的存在保证了胎儿的生殖器官等正常地发育，因为胚胎发育的最先阶段与最后阶段都是“现代的”，是彼此相通的。 ES细胞发生律解释了赫克尔的生物发生律为什么不能描述羊膜、卵黄囊等的发生，笔者建议称为“现代ES细胞”的分化发育，不是生物发生律针对性阐述的“原始的”胚胎发育：为什么哺乳类动物羊膜腔的形成差异很大，有的羊膜形成时胚胎尚未表现其固有特征…… ①“原始ES细胞”分化产生②七种EG生殖细胞，后者分化产生所辖的③成体干细胞群，成体干细胞分化产生④次级分化细胞，四者同时存在，并且同步地向前进化，即其内含的LTR基因群严格地依先后进化产生的顺序展开：胚盘→原肠胚→三胚层→…… 唯有待进化完善的LTR基因群产生时才出现相应的“微生命体”，已经进化完备的LTR基因群不再以“微生命体”方式存在，正因为如此，胚胎发育才能在极短的时间内重演漫长的物种进化史。在早期胚胎发育中，③成体干细胞与其④次级分化细胞之间的区别，不是高等级与低等级微生命体的差异存在，而是相对应的转座因子群产生与表达的相对性差异。 在漫长的物种进化史上，ES细胞是量子化发生的，这是指雌性七种EG生殖细胞产生卵子的循环递变的次数是有限的，是可以数得清的，但连续变化的ES细胞重演链模糊了此点。 “原始ES细胞”对应于原生动物，经历若干个进化态的ES细胞，最终成为“现代ES细胞”，但重演链上的“现代ES细胞”在胚胎早期就自然地凋亡消失了，之后雌性七种EG生殖细胞之一发育转化为全能性的“现代ES细胞”，生命藉此生生不息。 美国霍普金斯大学的吉尔哈特（John Gearhart）培养的原始生殖细胞，应该划分为七种EG生殖细胞和一种ES细胞，非常快捷地重演LTR基因群等的进化，成为“现代的”。“现代EG生殖细胞”不但能够长期地传代，而且能够分化产生所辖的各种成体干细胞。 同一物种不同个体早期的胚胎发育是完全一致的，因为已经进化完备的LTR基因群是相同的，唯有待进化完善的LTR基因群进化产生时个体间才开始出现相对性差异。这就是说，如果不同物种是达尔文认为的同一起源，则不同物种间应该具有或长或短的高度相同相似的早期胚胎发育阶段，之后才出现各自特有的胚胎发育阶段。 所有脊椎动物确实都经历一个高度保守的共同阶段，显示了相同相似的基本胚体结构特征。人们将生物发生律修改为：所有脊椎动物重演了它们“祖先胚胎发育的某些特征”，特别是“种系特征性发育阶段的特征”。 &nbs p;“祖先胚胎发育的某些特征”得到重演，另外一些特征被跨越省略而自然地消失，但是可能出现新的特征，一般认为后者是适应进化的结果。然而，与上文哺乳类胎盘等的出现不同，“出现新特征的适应进化”特别是“发育差时”与物种的LTR基因群等严格地依进化产生顺序重演直接矛盾[1]，与干细胞等级链的延长相矛盾[8]。 令人困惑的是，一些个体发育事件的时间顺序与进化顺序的偏离，人们将此种偏离称为“发育差时”。例如，人胎儿尾巴的消失发生于第42天到第70天，即在胎儿发育经历的“爬行类”阶段；然而在进化历程中，只有比“猴”更高等的灵长类动物出现时尾巴才消失。 一个自然的解释是：物种的起源是多源的，物种的进化是多层次波浪式的向前推进[8]；不存在进化极其缓慢或停止进化的“活化石”；物种的多样性是建立在多源性的基础之上，由适应辐射产生的多样性不能长期稳定地存在，后者引发了一次又一次的物种大灭绝。 昆虫进化为鱼，鱼进化为两栖类，两栖类→爬行类→鸟类→海生哺乳类→陆生哺乳类如啮齿类→灵长类；但新一代的原始生命进化为新一代的昆虫，后者又进化为新一代的鱼，再进化为新一代两栖类，两栖类→爬行类→鸟类→海生哺乳类→陆生哺乳类→灵长类…… 人类与现存的“猴”等灵长类动物没有亲缘关系；始祖鸟与现代鸟没有亲缘关系，中华龙鸟等表明现代鸟可能起源于恐龙；矛尾鱼、银杏树等并不是“活化石”，只不过是再现了多源多层次物种进化史上的一些画面！
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