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论细胞通讯的分类及其起源进化的先后顺序
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广告招租，e-mail:yesize@hotmail.com LTR基因是调控生物遗传基因组活动的中枢，因与病毒基因组两端的LTR重复序列同类而命名[1]。LTR基因在进化完善的历程中，严格地依序调控三大层次基因组及其产物的表达[2]，相应地创建五大类细胞通讯方式。其中，第一大类为细胞融合通讯，决定了复杂生命体中成体干细胞及其定向干细胞必须形成复杂有序的系统，对人体而言即是中医经络系统。 细胞通讯一直是重要的生命科学研究领域，诺贝尔委员会先后十几次向这一领域的研究成果颁奖。干细胞是当今世界最活跃的、最有影响的生命科学研究领域。经络系统是“决死生”、“处百病”的“灵枢”，经络学说是中医学的核心理论之一。细胞融合通讯的提出，将三者有机地联系在一起，绝不是偶然的。笔者由衷地希望中国科学家能够抓住机遇，积极地开展实验验证，力争一席之地。 一 LTR基因严格地依进化顺序创建五大类细胞通讯方式 根据原核细胞到真核细胞呈现的进化顺序，将LTR基因调控的基因组及其产物划分为三大层次：第一层次依序为核糖体（核仁）、DNA包装、细胞核骨架与核纤层以及细胞骨架，涉及核糖蛋白、组蛋白、非组蛋白与核纤层蛋白以及微管、微丝、微梁与中等纤维等基因的表达；第二层次依序为Hox基因、DNA活化、RNA剪接加工与mRNA翻译以及细胞周期、四类细胞通讯（原癌基因）等基因的表达；第三层次依序为①②③④四种抑癌基因、①核孔复合物、细胞色素（如叶绿素）和微体以及②热休克基因、③磷酸激酶与磷酸酶和④五大细胞质器（内质网、高尔基复合体、线粒体和溶酶体），四种抑癌基因与后面四者存在一一对应关系，涉及P53、热休克蛋白与磷酸酶等一系列“奢侈基因”的表达。 第一大类细胞通讯方式是细胞融合通讯方式，对应于LTR基因调控的第一层次基因组直至第二层次中细胞周期的相关基因组—以下称为M基因组群。异种细胞之间或同种细胞之间相互融合，产生一个细胞内含有两个或几个不同的细胞核的异核体，实质是这些细胞内LTR基因群调控M基因组群活动表达的结果：细胞A接触到细胞B，导致细胞A的M基因组群应激性表达，结果是细胞A主动与细胞B融合形成异核体；细胞B作为靶细胞，随后主要是出现M基因组群应激性表达；两个或几个细胞核的M基因组群等协同地表达，异核体的分裂增殖活动旺盛，不同的细胞核在细胞分裂过程中分离，异核体自然地消失。 第二大类细胞通讯方式是单一跨膜片段受体媒介的信息传递方式，依序划分为四个层次：第一层次是以Ras蛋白（G蛋白类）介导的生长因子类受体为媒介，第二层次是以细胞分裂素受体为媒介，第三层次是以酪氨酸蛋白激酶介导的生长因子类受体为媒介，第四层次是以JAK激酶介导的细胞因子受体为媒介，该层次与细胞程序性凋亡关系密切。第二大类细胞通讯方式与第一大类细胞通讯方式一样，所传递的信息大都会产生长期的、重大的细胞核内的反应。 第三大类细胞通讯方式是与G蛋白耦联的7个跨膜片段受体媒介的信息传递方式，依序划分为四个层次：第一层次是以第二信使cAMP依赖的蛋白激酶A为细胞内介导者，第二层次是以第二信使甘油二酯DG依赖的蛋白激酶C为细胞内介导者，第三层次是以Ca离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶为细胞内介导者，第四层次是以氧化氮-环鸟苷磷酸cGMP依赖的蛋白激酶为细胞内介导者。此四个层次相关的基因组与前文①②③④四种抑癌基因之间一一对应并且共生共荣，例如第一层次信息传递系统发生通讯故障时，相应的第①种抑癌基因极可能同时失活。 第四大类细胞通讯方式是通道环围多体媒介的离子信息传递方式，对应于①核孔复合物、细胞色素和微体(Microbody)相关的基因组,因此依序划分为三类,在微体上和植物的叶绿体上可能存在这样的离子信息传递通道. 第五大类细胞通讯方式是甾体激素受体媒介的甾体激素信息传递方式，依序划分为三个层次：第一层次如甲状腺受体（TR）和视黄酸受体（RAR）等，与热休克基因之间一一对应并且共生共荣；该层次进一步划分为1+5两个层次，第②层次划分为5类，用中医五行系统表示其起源进化顺序为：①水→②火→③木→④金→⑤土。第二层次如雌激素 受体（ER）和转录因子COUP等，与磷酸激酶、磷酸酶基因之间一一对应并且共生共荣；该层次划分为5类，用中医五行系统表示其起源进化顺序为：①水→②火→③木→④金→⑤土。 第三层次如糖皮质激素受体（GR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）与孕激素受体（PR）等，与五大细胞质器中的各种酶基因之间一一对应并且共生共荣；该层次划分为5类，用中医五行系统表示其起源进化顺序为：①土→②金→③木→④火→⑤水→⑥土。“土”存在两种不同的进化状态：①土对应于雄激素受体，主要决定了男性性征；⑥土对应于孕激素受体，主要决定了女性性征。 两性的存在是LTR基因进化的必然产物，细胞融合生殖、孤雌生殖等低层次的生殖方式随着物种的进化必然向两性生殖过渡。笔者认为，男性可能承担了“①土”阶段的进化—男性较女性有更多的遗传性疾病，女性通过两性生殖直接获得了男性在“①土”阶段的进化成果，但女性承担了孕育后代的重任。 二 细胞融合通讯决定了生命体中成体干细胞及其定向干细胞必须形成复杂有序的系统即经络系统 微体不是简单的细胞器，而是LTR基因链进化的基本载体，是生命由低等级向高等级、由简单向复杂进化的基本载体[1]。前文的第一层次、第二层次基因组与第三层次内①②③④四种抑癌基因等的调控表达，在进化历程中仅仅对应于定向干细胞、成体干细胞与EG胚胎干细胞内的高等级微体—其8+1·LTR基因链中的1·LTR基因尚待进化完善。第三层次中四种抑癌基因层次以下的四个层次基因组的调控表达，在进化历程中既对应于定向干细胞等中的高等级微体，也对应于（定向干细胞分化产生的）四级分化细胞中的低等级微体[2][3]。 高等级微体与低等级微体的区分，决定了不同种类的干细胞之间（EG胚胎干细胞与成体干细胞、成体干细胞间以及成体干细胞与定向干细胞之间）最容易发生细胞融合通讯，不同种类的干细胞与四级分化细胞之间较易发生细胞融合通讯，不同种类的四级分化细胞之间一般很难发生细胞融合通讯。 细胞融合通讯的本质特征是至少激发细胞A的M基因组群活动表达，仅仅是细胞A的细胞核（以下称为“不对称的细胞融合通讯”—细胞之间不完全融合）或者异核体中所有的细胞核（以下称为“对称的细胞融合通讯”—细胞之间完全融合）因细胞融合通讯而分裂增殖能力增强！若细胞融合过程中并不激发参与细胞的M基因组群表达，则所发生的就不是细胞融合通讯！ 因此，同一种类的细胞—成体干细胞或四级分化细胞等—之间一般不发生也没有必要发生“对称的细胞融合通讯”，往往只发生“不对称的细胞融合通讯”；成体干细胞、定向干细胞与其分化产生的四级分化细胞之间能够发生“对称的细胞融合通讯”，即四级分化细胞—作为细胞B—的分裂增殖能力增强。 众所周知，癌细胞与其他细胞很容易融合形成杂交瘤细胞，后者一般保持旺盛的细胞分裂增殖能力，体外培养时能够长期繁殖。笔者认为，定向干细胞经突变转化成为癌细胞，与其正常定向干细胞分化产生的四级分化细胞之间发生的是“不对称的细胞融合通讯”，结果是癌细胞的细胞核保持旺盛的分裂增殖能力，四级分化细胞的细胞核降低了甚至丧失了分裂增殖能力。实质是外源性高等级微体有选择性杀死后者细胞内的部分低等级微体，从而削弱了其分裂增殖能力[2]。 细胞融合通讯决定了复杂生命体中成体干细胞及其定向干细胞的分布，必须形成一个有序的、开放的复杂系统。否则，若成体干细胞及其定向 干细胞在四级分化细胞中随机性分布，因细胞融合通讯必将产生大量的不同类型的杂合细胞，后者中的一部分又能突变成为癌细胞，不可能构建形成复杂有序的组织器官。 人体内成体干细胞及其定向干细胞形成的复杂有序的系统即是中医经络系统，经穴、络穴是成体干细胞及其定向干细胞自我增殖形成的富集点—干细胞巢（Stem cell niche），经脉、络脉的分类对应着成体干细胞的划分归类[4][5]。 干细胞增殖系统具有自稳定性（self-maintenance），后者指干细胞可以在个体生命区间中自我更新（self-renewing）并维持自身数目的恒定，这是干细胞的基本特征之一。现代科学观察表明，不同种类的成体干细胞产生的各级分化细胞群有着千差万别的结构形态，但不同种类的成体干细胞自我复制时均形成了相同相似的、具有高度稳定不变性的蜂巢状结构。 经络的基本结构单位为具有高度稳定不变性混沌结构的经穴与络穴，混沌结构中的成体干细胞或定向干细胞不能随机性逸离，成体干细胞间或定向干细胞间主要通过细胞融合通讯来维持穴位中细胞数目的恒定，秩序森严的干细胞等级链构成一条经脉或络脉，成体干细胞及其定向干细胞基本上是在经络系统中迁移并在一些特定的部位增殖形成腧穴，所有这些特征都是为了确保不同种类的成体干细胞间及其定向干细胞间相互制约共生共存，协同有序地生成各种组织器官。 近年来，人们对成体干细胞具有“组织特异性”的传统观点产生怀疑，认为成体干细胞具有跨系统分化的“可塑性”。已经有很多研究小组报道，来自一种组织的成体干细胞在合适的条件下—比如含有胚胎干细胞的混合物中—可以分化成一种或数种完全不同的细胞组织。 在2002年3月英国《自然》杂志的一期网络版上，两个小组报道，成熟组织细胞能够和胚胎干细胞融合，形成染色体异常的杂合细胞。美国佛罗里达大学医学院的细胞生物学家们把小鼠骨髓成熟细胞和小鼠胚胎干细胞一起培养，其中骨髓细胞用绿色荧光蛋白标记，而干细胞没有标记。一些绿色细胞看起来是胚胎干细胞，但仔细研究发现，和正常细胞相比所有这些“去分化”细胞都含有双倍染色体。英国发育遗传学家把成年小鼠大脑细胞和小鼠胚胎干细胞一起进行培养，也得到了同样的结果 最新的证据显示，过去观察到的分化现象，可能只是来自于干细胞和体细胞的融合，产生了带有干细胞分子标记的体细胞，而科学家误认为是干细胞分化成了体细胞。这使得成体干细胞具有跨系统分化的“可塑性”理论遭到重大质疑，并且暗示了干细胞作为治疗手段对健康影响的不确定性。 笔者认为，成体干细胞和EG胚胎干细胞（划分为7种EG胚胎干细胞）的特异性是不可以逾越的，否则复杂有序的经络系统就不可能形成。通过细胞融合通讯：一种成体干细胞可以获得其他种类成体干细胞的分子标记；EG胚胎干细胞可以产生所辖层次中的各种成体干细胞，并能获得其分子标记，也能获得其他六个层次中各种成体干细胞的分子标记；一种成体干细胞及其定向干细胞能获取其四级分化细胞的分子标记，也能获取其他种类四级分化细胞的分子标记；等等。 三 六个信息传递环依进化产生的顺序构成第二大类、第三大类细胞通讯方式的信息传递通道 柒维生物进化学说的基础理论[6]认为，第二大类、第三大类细胞通讯方式的信息传递通道均是由六个信息传递环组合而成，两者相应基因组的表达以及所传递的信息显然有着本质上的区别。六个信息传递环由内而外依唯一的起源进化顺序产生，排列组合成为有机的信息传递系统，信息传递环①一般是两个基因或几个基因的产物，信息传递环②至信息传递环⑥一般是单个基因的产物。 Ras通道为例：①激活基因表达的部件，包括MAPKK、MAPK和转录因子TF；②靶向功能蛋白，即Raf-1；③蛋白激酶，即Ras蛋白；④功能蛋白，即GRB2/SOS复合物；⑤特异性受体，即生长因子受体；⑥特异性配体，即各种生长因子。 ;第三大类细胞通讯方式的六个信息传递环依序是：①特异性转录因子或称为调控蛋白，②靶向（target）功能蛋白，如cAMP反应元件结合蛋白CREB，③蛋白激酶，如cAMP依赖性蛋白激酶A，④释放第二信使的功能蛋白（effector），如腺苷酸环化酶，⑤G蛋白，⑥与G蛋白耦联的特异性受体，如肾上腺素能受体。 然而，在细胞因子信息内传中，STAT的发现把信息传递和靶基因表达耦联起来，通过类比只能找到四个信息传递环：①激活基因表达的部件即STAT，④JAK激酶，⑤细胞因子受体，⑥细胞因子；缺少信息传递环②与信息传递环③。 JAK是Janus kinase的缩写，Janus是具有两个脸的罗马门神，能面向两个方向，这里指JAK激酶家族成员具有两个激酶结构域，又紧接细胞膜的信息入口。笔者认为，JAK激酶可能存在三种不同的功能态：JAK激酶活性状态1若用“1～0”表示,则JAK激酶活性状态2用“0～1”表示,JAK激酶活性状态3用“1～1”表示,这里“1”表示该处激酶结构域具有酪氨酸蛋白激酶活性，“0” 表示该处激酶结构域不具有酪氨酸蛋白激酶活性。 JAK激酶可能存在的三种不同功能态，分别对应于三种不同的角色即②③④三个信息传递环：⑥细胞因子与⑤细胞因子受体相结合→④JAK激酶被交叉磷酸化后而呈现激酶活性状态1→激活③JAK激酶+第一类未知分子伴侣，JAK激酶呈现激酶活性状态2→激活②JAK激酶+第二类未知分子伴侣，JAK激酶呈现激酶活性状态3→活化STAT单体等成为①STAT复合物，激活相应的基因转录表达。
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