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同型半胱氨酸与脑血管疾病
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广告招租，e-mail:yesize@hotmail.com 自McCully［1］首次报道1例少见的先天性异常病例，从而促进了一个意外发现，即认识到同型半胱氨酸或称高半胱氨酸（homocysteine, HCY）在动脉粥样硬化发病中的重要性以后，高HCY血症已被确认为普通人群中脑血管疾病发病的一个重要危险因素［2，3］。现将近年来的有关研究现状简要综述如下。 一、HCY的生化特性 HCY是腺苷蛋氨酸酶水解反应的产物，在细胞内有三种代谢途径［4］：（1）以维生素B6为辅因子，在胱硫醚-β-合成酶的催化下与丝氨酸聚合成胱硫醚，然后，进一步在γ-胱硫醚酶催化下分解为胱氨酸和α-丁酮酸； （2）在5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶（蛋氨酸合成酶）催化下，再甲基化形成蛋氨酸，这一反应过程需维生素B12的参与；（3）直接释放入细胞外基质内。 正常情况下血浆HCY含量甚微，过去由于测定技术的难度，曾一度认为血浆内不含HCY。 如果细胞HCY代谢发生障碍，血中HCY浓度将会升高。 除儿童同型半胱氨酸尿症系胱硫醚-β-合成酶先天缺乏所致外，导致成人高HCY血症的原因尚不完全清楚。Selhub等［5］认为，高HCY血症既与维生素（B6、B12及叶酸）缺乏有关，也与相关生物酶的基因缺陷有关。 高炜等［6］发现，血浆HCY浓度与血浆维生素B12及叶酸浓度呈非线形负相关，证实维生素B12及叶酸的缺乏是诱发血浆HCY升高的一个重要因素。 Markus等［7］则证实N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型与HCY血浓度有关, MTHFR基因型突变可影响血中叶酸浓度，从而导致高HCY血症。 此外，慢性肾功能不全也可能是导致HCY血浆浓度升高的一个原因。Delport等［8］发现，在伴高HCY血症的脑血栓形成的黑人患者中，并无血浆维生素B6、维生素B12及叶酸的缺乏，但这些病人都伴有明显的高肌苷血症。 二、HCY与脑血管疾病的关系 Houston等［3］在对100例镰状细胞病（SCD）患者的资料分析中发现，其中伴卒中并发症的16例患者，其血浆HCY浓度较不伴卒中并发症的患者明显升高，多元回归分析结果显示，HCY血浓度升高与卒中并发症之间存在着独立相关性。 在脑血管疾病患者中，也常见血浆HCY浓度的升高，尤其以年轻的卒中患者更为多见［9,10］。 Candito等［11］将50例卒中发病3个月后的患者与20名正常对照者比较后发现，前者血浆HCY浓度较后者明显升高，两者之间的差异在甲硫氨酸负荷试验后进一步扩大。 一项涉及1 200例患者和1 200名正常对照者的流行病学资料显示，轻至中度的高HCY血症可明显增加脑血管疾病的发病危险性［5］。 Evers等［12］以超过正常值均值加2倍标准差为标准，对125例卒中患者进行HCY检测，其中27例伴高HCY血症（20%）； 他们进一步比较了高HCY血症与正常HCY血症卒中患者的临床、生化及神经生理学特点后发现，前者高血压患病率、血尿酸含量、脑内微血管瘤及多发梗死灶发生率均比后者高，此外，前者事件相关电位的P300潜伏期也较后者明显延长。 Vila等［13］在另一组80例卒中患者的研究中也证实，伴高HCY血症的患者约占20%，而对照组中高HCY血症的发生率仅为2%。 Markus等［7］从MTHFR基因型分析方面，对345例脑血管疾病患者和161名正常对照者的HCY及叶酸血浓度进行测定，发现卒中患者组的MTHFR基因突变与血浆HCY浓度明显相关，但在控制血浆叶酸浓度以后，这种相关性相应减小。 三、HCY致脑血管疾病的可能机制 尽管众多资料已显示，HCY血浓度升高是脑血管疾病的一个独立危险因素，但高HCY血症致卒中的机制却尚不完全清楚。 一般认为可能与其对脑血管内皮细胞的毒性作用及增加血液中血小板的粘附性有关［5］。 Stamler等［14］将血管内皮细胞置于高HCY的溶液中，发现HCY能阻碍内皮诱导松弛因子一氧化氮的产生。 HCY的氧化也可产生自由基和过氧化氢，促使低密度胆固醇的氧化，增加泡沫细胞的形成，致使血管内壁增厚，导致闭塞性脑血管疾病的发生。 此外，还发现HCY能刺激血管平滑肌细胞的增殖，后 者是动脉硬化形成的重要因素。 另一方面，Rodgers等［15］在其研究中发现，HCY及其衍生物能增加血小板凝血恶烷的产生，从而影响血小板聚集和凝血因子V的活性。 HCY可能作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性［5, 15］。 Stamler等［14］认为，在生理条件下一氧化氮与HCY反应形成的S-亚硝基同型半胱氨酸，具有抗血小板活性的作用； HCY本身并不直接引起血小板的聚集，而主要是通过一氧化氮的作用损伤内皮细胞，从而影响血小板的存活时间。 四、临床意义 如前所述，在高HCY血症的形成机制中，有两个十分重要的方面： 一是营养因素，即维生素B6、维生素B12和（或）叶酸的缺乏； 另一个是遗传因素，如先天性胱硫醚-β-合成酶的缺乏及MTHFR基因型的突变等。 就与脑血管疾病的关系而言，前一因素在目前可能更为直接，更为重要。 Franken等［16］对21例高HCY血症患者用维生素B6（250 mg/d）和叶酸（5 mg/d）进行治疗，6周后血浆HCY浓度全部恢复正常。 Glueck等［17］对10例高脂血症和高HCY血症患者用维生素B6（100 mg/d）和叶酸（5 mg/d）治疗15周后，HCY血浆浓度明显降低。 Penix［10］对因继发于维生素B12缺乏所致高HCY血症的反复发作的缺血性卒中患者，在使用维生素B12治疗后，HCY血浆浓度迅速恢复，其临床症状未见恶化。 总之，愈来愈多的资料显示，高HCY血症是脑血管疾病的一个重要的独立危险因素，尽管其致病机制目前尚未完全明了，但维生素B6、维生素B12和（或）叶酸的治疗，对临床降低和消除高HCY血症是迅速有效的，这种有效的治疗对于减低脑血管疾病的发生可能具有重要意义。 但是，有关这种治疗是否能改变动脉粥样硬化的病理过程，是否能使其他方面的临床症状随之缓解或消失，还尚需进一步的观察和研究。 作者单位： 100083 北京医科大学第三医院神经内科 参考文献 1 McCully KS. 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